Teoría molecular sobre en envejecimiento

24 Ago

El envejecimiento se ha tratado de explicar a través de alrededor de 300 teorías. Esto significa que aún no sabemos a ciencia cierta cuál o cuáles son sus verdaderas causas. Sin embargo, bajo un panorama que pareciera ser multicausal y convergente, la mayoría de estas teorías podrían contener una cuota de realidad que mostraría al fenómeno desde distintos ángulos. Se clasifican, según la línea de investigación, en cuatro grandes grupos: evolutivas, moleculares, celulares y sistémicas.

La característica fundamental que define al envejecimiento es una disminución general de la capacidad funcional de diversos órganos como, por ejemplo, el corazón y el cerebro. Esta disminución resulta del deterioro progresivo de la homeostasis, o la estabilidad interna, de las células que constituyen esos órganos. Pero, ¿cómo y dónde se produce este deterioro?; recientes investigaciones en varios laboratorios relacionaron la ruptura de la homeostasis de las proteínas con la declinación de la función celular.

En la revista Science del 2 de febrero de 2012, se publicó un artículo que podría dar un nuevo impulso a las teorías moleculares del envejecimiento (1). Investigadores del Instituto Salk descubrieron que existen ciertas proteínas llamadas “ELLPs” -siglas del inglés: “extremely long-lived proteins”- que se encuentran en la superficie del núcleo de las neuronas, y que tienen una vida útil extremadamente larga; mientras que la esperanza de vida de la mayoría de las proteínas totales del cuerpo duran dos días o menos. En este estudio, estas proteínas en el cerebro de las ratas de experimentación resultaron ser tan antiguas como el propio organismo.

Esta imagen del microscopio (tomada de Brandon Toyama, del Instituto Salk para Estudios Biológicos) muestra las proteínas de muy larga vida, o ELLPs, verde brillante en el exterior del núcleo de una célula de cerebro de rata. El ADN dentro del núcleo se representa en azul. Los científicos del Salk descubrieron que las ELLPs, que forman canales a través de la pared del núcleo, se mantuvieron por más de un año sin que se sustituyeran. El deterioro de estas proteínas puede permitir que las toxinas entren en el núcleo, dando como resultado el envejecimiento celular.

Este es un hallazgo inédito en el campo de la investigación del envejecimiento en que, por primera vez, se descubre la existencia de una maquinaria intracelular cuyos componentes esenciales incluyen proteínas de avanzada edad. Estos resultados sugieren que las proteínas ELLPs identificadas duran toda la vida sin ser reemplazadas. Su larga vida útil podría ser una ventaja si no fuera por el desgaste que sufren a lo largo del tiempo. A diferencia de otras en el cuerpo, las ELLPs no se reemplazan cuando sufren modificaciones químicas aberrantes y otros daños, y esto podría ser un problema ya constituyen estructuras claves de la membrana nuclear de las neuronas.

Estos complejos proteicos forman parte de los canales de transporte que se encuentran en la superficie del núcleo de las neuronas, que son las puertas que controlan los materiales que entran y salen entre el citoplasma y el núcleo celular. Según Martin Hetzer, profesor del Laboratorio Salk de Biología Molecular y Celular, quien dirigió el estudio, el daño a las ELLPs debilitaría la capacidad de los canales de transporte tridimensiones, llamados “complejos de poros nucleares (CPNs)”, los cuales perderían la capacidad para proteger al núcleo celular de las toxinas, que pueden alterar el ADN de la célula y por lo tanto la actividad de los genes, dando como resultado el envejecimiento celular.

Estudios previos revelaron que las alteraciones en la expresión de los genes subyacen en el proceso del envejecimiento, lo cual dieron sustento a las teorías moleculares de la “regulación genética” de la edad que causa cambios en la expresión de los genes que controlan el desarrollo y el envejecimiento (2). Aunque es evidente que muchos genes muestran cambios en su expresión con los años (3-9), algunos autores creen que es poco probable que la selección natural pueda actuar sobre los genes que promueven directamente el envejecimiento (10). Por el contrario, la expectativa de vida parece más bien estar influenciada por la selección de genes que promueven la longevidad (11-14).

Los hallazgos del laboratorio de Hetzer muestran por primera vez que los mamíferos poseen un talón de Aquiles en los complejos de poros nucleares, que permitiría que las toxinas dañen el ADN al entrar en el núcleo. Antes de este descubrimiento, la comunidad científica ha tenido pocos indicios sólidos acerca de cómo se producen estas alteraciones genéticas.

Estos resultados sugieren que el deterioro de la función neuronal podría tener su origen en las proteínas ELLPs, al deteriorarse como resultado del daño sufrido con el paso del tiempo. Se sabe que la mayoría de las células, pero no las neuronas, combaten el deterioro funcional de sus componentes proteicos a través de un proceso de reemplazo o recambio de la dañada, en donde las partes potencialmente deficientes se sustituyen con nuevas copias funcionales.

Según Hertzer, los resultados también sugieren que el deterioro de los poros nucleares podría ser un mecanismo general de envejecimiento relacionado con defectos en la función nuclear, tales como la pérdida del programa de la expresión genética de la juventud.

Hasta el momento no existe ningún tipo de intervención, ya sea a nivel molecular, celular o sistémico, que sea capaz de frenar definitivamente el envejecimiento, aunque existen ciertos procedimientos que, actuando a distintos niveles, demostraron ser efectivos para hacer el proceso más lento; por ejemplo: llevar un estilo de vida saludable, terapia con antioxidantes y antiacidificantes, o el control médico de las pausias (menopausia, andropausia, adrenopausia, somatopausia), entre otros.

Los resultados de la investigación de los científicos del Instituto Salk podrían ser relevantes para entender los orígenes moleculares del envejecimiento y también las enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y el Parkinson.

Si los hallazgos sobre las proteínas ELLPs llegaran a confirmarse con otros estudios, se abriría un nuevo campo de investigación para intentar intervenir sobre éstas proteínas e impedir de alguna forma su deterioro, con la esperanza de frenar en un fututo el proceso de envejecimiento.

Referencias

1. Savas JN, Toyama BH, Xu T, Yates JR, Hetzer MW. Extremely Long-Lived Nuclear Pore Proteins in the Rat Brain. Science. 2012 Feb 2.

2. Kanungo MS. A model for ageing. J Theor Biol 53: 253-261, 1975.

3. Zou S, Meadows S, Sharp L, Jan LY, and Jan YN.Genome-wide study of aging and oxidative stress response in Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA 97: 13726-13731, 2000.

4. Pletcher SD, Macdonald SJ, Marguerie R, Certa U, Stearns SC, Goldstein DB, and Partridge L. Genome-wide transcript profiles in aging and calorically restricted Drosophila melanogaster. Curr Biol 12: 712-723, 2002.

5. Reinke V. Functional exploration of the C. elegans genome using DNA microarrays. Nat Genet 32, Suppl: 541-546, 2002.

6. Weindruch R, Kayo T, Lee CK, and Prolla TA.Gene expression profiling of aging using DNA microarrays. Mech Ageing Dev 123: 177-193, 2002.

7. Prolla TA.DNA microarray analysis of the aging brain. Chem Senses. 2002 Mar; 27(3):299-306.

8. Park SK, Prolla TA.Gene expression profiling studies of aging in cardiac and skeletal muscles. Cardiovasc Res. 2005 May 1;66(2):205-12.

9. Curran SP, Ruvkun G. Lifespan regulation by evolutionarily conserved genes essential for viability. PLoS Genet. 2007 Apr 6;3(4):e56. Epub 2007 Feb 27.

10. Kirkwood TB. New science for an old problem. Trends Genet 18: 441-442, 2002.

11. Butler RN, Austad SN, Barzilai N, et al. Longevity genes: from primitive organisms to humans. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003 Jul;58(7):581-4.

12. Atzmon G, Schechter C, Greiner W, et al. Clinical phenotype of families with longevity. J Am Geriatr Soc. 2004 Feb;52(2):274-7.

13. Atzmon G, Rincon M, Schechter CB, et al. Lipoprotein genotype and conserved pathway for exceptional longevity in humans. PLoS Biol. 2006 Apr;4(4):e113.

14. Sinclair DA, Guarente L. Unlocking the secrets of longevity genes. Sci Am. 2006 Mar;294(3):48-7.

Fuente: http://drses.com.ar/?p=1398

Montse García

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